VENDREDI 1er mars 2013 (MedPage Aujourd'hui) - Zoey Penny a 42 mois. Elle peut ne pas arriver à 13. Elle a le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria, progeria pour faire court. Il vieillit les enfants rapidement. Les enfants de moins de 10 ans peuvent avoir les artères d'un enfant de 60 ans.
Les enfants atteints de progéria semblent en bonne santé à la naissance et leur développement cognitif est normal, mais les deux premières années de la vie révèlent les manifestations physiques de la maladie. - une croissance médiocre (individus adultes atteignent seulement 26 à 33 livres), un durcissement de la peau, des contractures articulaires, une perte de graisse corporelle, des anomalies dentaires, une alopécie, une dysplasie squelettique et une athérosclérose. Presque tous les enfants atteints finissent par mourir d'un IM ou d'un AVC.
Il n'existe aucun traitement connu. Mais les résultats récemment rapportés d'un essai de médicament de phase II suggèrent qu'il pourrait être possible d'atténuer certains des effets de cette maladie rare, qui entraîne la mort à un âge moyen de 13. Mais l'impact clinique final du médicament reste incertain.
L'essai portait sur le lonafarnib, un inhibiteur expérimental de la farnésyltransférase (FTI), qui cible la voie menant à l'accumulation d'une protéine mutante appelée progérine dans les cellules des patients atteints de progeria. Deux années de traitement ont entraîné des modifications bénéfiques du poids, de la structure osseuse, de l'audition et de la raideur artérielle. Tous les 25 enfants ayant achevé l'essai se sont améliorés dans au moins une de ces zones.
Plusieurs mesures ne se sont toutefois pas améliorées et il reste à voir si les changements se traduiront par une survie prolongée, qui ne peut être évaluée Selon Leslie Gordon, MD, MPH, du Boston Children's Hospital et de la Harvard Medical School, auteur principal du rapport publié dans le Proceedings de la National Academy of Sciences en septembre .
«Nous avons donc encore du pain sur la planche», a-t-elle déclaré dans une interview accordée à MedPage Today . Mais, at-elle ajouté, «ce qui est étonnant, c'est qu'on trouve quelque chose Nous n'avons jamais su que nous pourrions faire cela, mais c'est un traitement, ce n'est pas un remède, et nous devons continuer à chercher d'autres traitements jusqu'à ce que nous trouvions un remède. "
Qu'est-ce que la Progeria?
Progeria, qui survient dans une naissance sur 4 à 8 millions, se caractérise par un vieillissement rapide chez les enfants affectés. La maladie ressemble au vieillissement normal de certaines façons, mais pas toutes, a déclaré Gordon, qui occupe également des postes à l'Université Brown et Hasbro Children's Hospital à Providence, RI
En novembre dernier, il n'y avait que 90 enfants connus la forme classique de progeria, bien que l'on estime que 200 à 250 enfants dans le monde ont la maladie à un moment donné, selon la Progeria Research Foundation (PRF). Gordon a fondé PRF en 1 avec son mari Scott Berns, MD, MPH, un pédiatre urgentiste et membre du corps professoral à l'Université Brown, après que leur fils, Sam, a été diagnostiqué avec la maladie.
Zoey Penny a montré des signes de la maladie - - dureté sur son abdomen - quand elle n'avait que 5 semaines. Le pédiatre et les parents de Zoey - Laura et Ian Penny - n'y ont pas beaucoup pensé, mais trois semaines plus tard, Zoey a atterri dans la salle d'urgence de l'hôpital presbytérien de New York à cause d'un gonflement des jambes. Le pédiatre soupçonnait une insuffisance rénale ou hépatique.
Les tests initiaux sont revenus négatifs pour un problème aigu, et au cours des 2 à 3 mois suivants, Zoey a subi de nombreux tests par un éventail de spécialistes. Lorsque Zoey a eu 5 mois, Laura a reçu un appel d'un généticien, qui a fourni de façon factuelle le diagnostic et l'information sur l'espérance de vie moyenne; elle était submergée par les nouvelles.
"Je ne sais pas, je crois que j'ai beaucoup crié [à la généticienne]", at-elle dit
.MedPage Aujourd'hui . " Le diagnostic définitif de Zoey a été rendu possible par une découverte faite il y a une dizaine d'années.
En 2003, des chercheurs du Consortium génétique du PRF, dont Gordon et Francis Collins, auteur principal , MD, PhD, maintenant directeur du NIH, ont rapporté dans
Nature qu'ils avaient identifié la cause sous-jacente de la progeria - une mutation ponctuelle de novo dans le gène de la lamine A ( LMNA ) , qui code deux protéines, la prélamine A et la lamine C. Dans des circonstances normales, la prélamine A est transformée en lamine mature A, une protéine structurelle nucléaire. Chez les patients atteints de progéria, cependant, un groupe de lipides farnésyle normalement clivé au cours de ce processus n'est pas éliminé, ce qui entraîne la progérine, une forme farnésylée mutante de la prélamine A qui cause plusieurs des signes physiques de la maladie.
traitements pour la progeria, mais les patients - y compris Zoey, qui ne pèse que 16 livres - reçoivent des injections quotidiennes d'hormone de croissance humaine. Selon Laura Penny, dont la famille a commencé Team Zoey, le chapitre de collecte de fonds du New Jersey de PRF, peu après avoir appris le diagnostic, Zoey a également reçu deux séances de kinésithérapie par semaine pour soigner sa peau et ses articulations. Le grand-père de Zoey, John Marozzi, siège au conseil d'administration de la fondation.
La découverte de la mutation responsable de la maladie a permis de poursuivre les recherches sur les thérapies potentielles.
L'approche FTI
Des IFT comme le lonafarnib ont été développées pour traiter les cancers provoqués par des mutations de Ras, l'une des centaines de protéines qui possèdent un groupe de lipides farnésyl. Les chercheurs de Progeria pensaient que les médicaments pourraient aider les enfants atteints de la maladie s'ils pouvaient réduire les taux de progérine.
Des tests précliniques dans des cultures cellulaires et des modèles de souris ont confirmé ce concept, car le traitement FTI améliorait les défauts cardiovasculaires, la minéralisation osseuse et le poids.
Ces résultats prometteurs ont jeté les bases du procès mené par Gordon et ses collègues du Boston Children's Hospital. L'essai a impliqué 26 enfants avec la forme classique de progeria. Un enfant est décédé 5 mois après le début d'un accident vasculaire cérébral; Au début de l'étude, les résultats finaux étaient disponibles pour 25 enfants, soit les trois quarts des cas connus (et 13% des cas mondiaux estimés).
Tous les enfants ont reçu du lonafarnib par voie orale deux fois par jour pendant au moins 2 années. Il n'y avait pas de groupe témoin, et les résultats de traitement de chaque enfant ont été comparés à leurs mesures préalables.
Le résultat principal était un changement dans le taux de prise de poids. Neuf des enfants ont eu une augmentation de plus de 50% du taux annuel de prise de poids, qui a été attribuée à l'augmentation de la masse musculaire et osseuse. Six autres patients ont présenté une diminution d'au moins 50% du gain de poids et 10 sont restés stables. Cependant, tous les patients ont continué à avoir un taux de prise de poids inférieur à la normale.
Certains résultats secondaires, notamment l'audition neurosensorielle, la rigidité du squelette, l'échodoppler des artères carotides et la raideur artérielle, ont également été améliorés.
Gordon a noté qu'au départ, la vitesse médiane de l'onde de pouls (une mesure de la raideur artérielle) chez les enfants était comparable à celle observée chez les individus dans la soixantaine. À la fin du procès, la médiane était plus proche de celle observée chez les personnes dans la quarantaine.
Mais plusieurs variables importantes - les échographies électrocardiographiques et carotidiennes, les contractures articulaires, les anomalies dentaires, les faibles niveaux de tissu adipeux, le taux de La résistance à l'insuline et la croissance des cheveux n'ont pas changé.
Gordon a reconnu qu'un suivi à plus long terme serait nécessaire pour voir si le traitement par lonafarnib avait un quelconque effet sur la survie.
Au moins un groupe de chercheurs, cependant, ne pense pas que l'approche FTI est susceptible de produire un grand bénéfice clinique pour les patients atteints de progeria.
"Notre opinion générale est que nous ne sommes tout simplement pas convaincus que ces médicaments vont être un grand pas en avant", selon à Stephen Young, MD, de l'Université de Californie à Los Angeles, qui a participé à certains des travaux précliniques avec les FTI et qui a co-écrit un article sur le sujet en
Science Translational Medicine . L'un des problèmes avec l'utilisation FTI est qu'ils affectent des centaines de protéines différentes dans le corps qui ont un groupe lipides farnésyl ajouté par farnésyltransférase, pas seulement la prélamine A, Young dit
MedPage aujourd'hui . En outre, les FTI ne sont pas très efficaces pour inhiber l'attachement du groupe farnésyl, a-t-il dit, ajoutant que bien que des effets statistiquement significatifs aient été observés dans les études chez la souris, les animaux ne sont pas très efficaces. Il a vécu seulement deux mois de plus et est toujours mort de la maladie. "Ce n'est pas très encourageant", a déclaré Young.
Ses collègues et lui-même ont noté dans leur document qu'en raison de l'absence d'un plan en double aveugle ou d'un groupe de contrôle, le procès du groupe de Gordon ne pouvait pas clairement démontrer que le lonafarnib a eu un bénéfice significatif.
"Il faut clairement qu'il y ait de nouvelles approches," dit Young.
Autres possibilités de traitement
Soutenus par le PRF, Gordon et ses collègues mènent un autre essai - celui-ci chez 45 enfants - qui teste une combinaison de lonafarnib, de pravastatine et d'acide zolédronique (Zometa, Reclast). Les deux médicaments ajoutés interfèrent également avec la voie menant à la création de la progérine.
Aucun essai supplémentaire financé par le PRF n'est actuellement prévu, mais un groupe de chercheurs français évalue la combinaison de la pravastatine et de l'acide zolédronique - mais pas une FTI - dans un petit procès.
Pendant ce temps, Laura Penny attendait l'opportunité de faire participer Zoey à un essai clinique. Gordon a indiqué que PRF étudie diverses possibilités d'inclure davantage d'enfants dans le programme d'essais cliniques, y compris l'ouverture éventuelle de plus de créneaux dans l'essai en cours de 45 patients, qui a fermé les inscriptions.
D'autres possibilités de traitement existent encore.
Une étude in vitro publiée en
Science Translational Medicine
en juin 2011 suggère que la rapamycine - également appelée sirolimus (Rapamune) - pourrait réduire les taux de progérine. Gordon a dit que le PRF envisage d'aller de l'avant en testant cette possibilité. En outre, une étude sur la souris publiée en Cell Metabolism
en décembre indiquait que le resvératrol - le vin rouge La thérapie génique reste une possibilité, mais probablement pas dans un proche avenir, dit Gordon. "Ces choses doivent toutes être explorées précliniquement et vraiment amenées à un point où nous pouvons »En ce qui concerne Young, l'approche la plus prometteuse consiste à déplacer la production de prélamine A vers l'autre protéine codée par le gène de la lamine A - la lamine C. L'idée est de développer des stratégies pour limiter la production de cette protéine toxique plutôt que des stratégies pour changer la stratégie de l'UCLA, Loren Fong, Ph.D.
. modification lipidique de la protéine, "a déclaré Young .
"Il existe des preuves génétiques que si vous réduisiez la quantité de ces protéines d'aussi peu que 50%, vous pouvez presque complètement éliminer la maladie chez la souris", a-t-il dit. "Et c'est donc une note optimiste."
Probabilité d'un remède
Young a également dit qu'il croit que le progeria peut être guéri par des approches autres que FTI.
Il n'a pas spéculé sur la proximité d'un remède être, mais dit, "je peux imaginer qu'il pourrait y avoir des essais de nouvelles approches dans les 2 à 3 ans."
Gordon a également dit qu'elle pense qu'il est possible de guérir la progéria, un objectif qui peut être atteint si l'effort est là.
"Nous connaissons notre cible, nous savons ce qu'il nous reste à faire maintenant, et nous ne l'avons jamais su avant de découvrir la mutation du gène, et nous savons que certains des dégâts sont réversibles et que La maladie peut être repoussée », a déclaré Gordon, dont le fils Sam a maintenant 16 ans.
« Je suis très optimiste que si nous continuons à travailler incroyablement dur et trouvons les meilleurs cerveaux du monde pour penser à la progeria et obtenir de l'aide Les compagnies pharmaceutiques et toutes les personnes qui veulent aider ces enfants, nous pourrions vraiment trouver un remède », a-t-elle dit.
Team Zoey, l'organisation de collecte de fonds dirigée par la famille de Laura Penny, a contribué à cette cause ces dernières années, amassant plus de 1 million de dollars pour des sorties de golf, des marches, des tournois et d'autres événements. > Et tandis que Zoey attend d'entrer dans le prochain essai clinique et la possibilité d'un remède, elle garde la vie comme n'importe quel enfant d'âge préscolaire.
"Elle est très intelligente et joyeuse et enjouée et elle se bat avec moi et tout C'est normal, "dit Penny, voulant être sûre que nous réalisions que les enfants avec progeria sont des" enfants heureux et normaux ".
Source: Progeria: Espoir pour les enfants dont les corps vieillissent trop vite?
